AMC Magazine
Door een roesje ligt de driejarige Sebastiaan Dekkers onder hersenscan doodstil onder de SPECT-camera van de afdeling Nucleaire Geneeskunde in het AMC. Vrijwel net zo bewegingloos bracht hij zijn eerste levensjaren door. ‘Een levende pop’, aldus zijn ouders, die al een invalide parkeerplaats voor de deur hadden en een rolstoel in bestelling.
De geneeskunde kent successtory, waarbij artsen tegemoetkomen aan het beeld dat menig patiënt van hen koestert, namelijk de dokter die de patiënt binnen de kortste keren van kwaal geneest. De behandeling van Sebastiaans ernstige verlammingsverschijnselen is zo’n verhaal. Het jongetje ontwikkelt zich momenteel tot een levendige kleuter. Dat het met hem zo goed gaat, is te danken aan de vasthoudendheid van de Bredase kinderneuroloog Dr. Johanneke de Rijk-van Andel. Bij Sebastiaan en nog drie peuters stelde zij vast dat zij lijden aan een voor kinderen zeldzaam tekort aan dopamine. De gevolgen van een dopamine-tekort zijn verstrekkend, omdat de aanmaak van dopamine in de hersenen een voorstadium is van de productie van meerdere neurotransmitters. Zij dragen de signalen van de zenuwcellen in de hersenen over naar de zenuwcellen elders in het lichaam. Zonder dopamine konden deze kinderen (twee jongens en twee meisjes, allen tussen de 11 en 38 maanden) bewegen nog praten. Met het geneesmiddel Sinemet verbeterden ze echter zienderogen. In Sinemet zit Levodopa, ofwel L-dopa, waarmee het tekort aan dopamine wordt aangevuld. Sinds hun behandeling zijn de kinderen hard op weg hun ontwikkelingsachterstand in te halen. Dr. De Rijk-van Andel werkt als enige kinderneuroloog in Brabant in het Ignatius Ziekenhuis te Breda. Sebastiaan Dekkers was de eerste zuigeling die zij zag met een dergelijke extra-pyramidale stoornis. ‘Naast verlamming aan armen en benen had hij een soort stijfheid in de ledematen en een algehele bewegingsarmoede. De diagnose kon uiteindelijk gesteld worden na een lumbaalpunctie en biochemisch onderzoek van de liquor in het Radboud Ziekenhuis in Nijmegen. Aanvullend vond in het AMC nucleair onderzoek met radio- actieve markers plaats. Diverse liquorconcentraties bleken verlaagd, waaronder homovanillezuur, een afbraakproduct van dopamine.’ Goed nieuws kreeg de kinderneurologe met de uitslag van de FbbŠta-CIT scans in het AMC, waarmee dopamine-producerende cellen zichtbaar worden gemaakt. Er is bij deze kinderen geen sprake van een neuro-degeneratief probleem, zoals bij de ziekte van Parkinson, waarbij de hersencellen in de substantia nigra wezenlijk veranderen. Het tekort in de dopamine-aanmaak wordt bij deze kinderen waarschijnlijk veroorzaakt door een enzymdefect. Hierdoor kan het vanuit voedsel verkregen aminozuur tyrosine in de zenuwcellen van de hersenen niet worden omgezet in L-dopa en uiteindelijk in dopamine. De officiële benaming voor deze afwijking is tyrosine-hydroxylase-deficientie, kortweg TH-deficientie genoemd. Een stofwisselingsziekte dus.
Publicatie volgt
De Brabantse kinderneurologe boekte al succes met haar therapie voordat als pathogenese een gendefect kon worden vastgesteld. Ook een wetenschappelijke publicatie zal er pas komen nadat zij in september in Cardiff tijdens een medisch congres verslag doet van haar bevindingen. De Rijk-van Andel:’Er dient nog het nodige wetenschappelijk te worden onderzocht. Zo is het nog de vraag of het enzymdefect erfelijk is. De moleculaire analyse van het TH-gen van deze patiënten is in bewerking. We weten al dat het TH op chromosoom 117 ligt. In 1971 is in Japan een soortgelijke ziekte ontdekt, de Segawa dystonie. Voor deze dopamine-responsieve dystonie is de erfelijkheid op chromosoom 14q vastgesteld.
Nieuwe marker
In maart dit jaar werden de patientjes van De Rijk-van Andel gescand in het AMC. Zij kregen FbbŠta-CIT in de bloedbaan gespoten. Deze stof bindt zich specifiek aan de uitlopers van dopamine-producerende cellen. Aan die stof werd radio-actief Jodium 123 gehecht. Zo konden de uitlopers voor zover die bij de kinderen aanwezig waren-zichtbaar worden gemaakt. De mate van radio-activiteit op de scan is een indirecte maat voor het aantal dopamine-producerende cellen. Het waren deze SPECT-beelden waaruit de onderzoekers de gevolgtrekking konden maken dat de opslagplaatsen voor dopamine bij de kinderen intact waren. De voor dit onderzoek gebruikte marker zit nog in de registratieprocedure, waarbij hij wordt onderworpen aan extreme toxiciteitseisen. Het radiofarmacon zal naar verwachting niet voor 1997 op grote schaal beschikbaar komen. FB-CIT Jodium 123 is samengesteld op basis van een cocaïne-verbinding. Per scan is er slechts een zeer geringe hoeveelheid van 0,5 miljardste mol van nodig omdat de stralingsdetectie van de SPECT heel gevoelig is.
Saillant detail is dat het basismolecuul wordt gemaakt uit door de Amerikaanse justitie inbeslaggenomen partijen cocaïne. Prof. Dr. Eric van Royen, hoofd van de afdeling Nucleaire Geneeskunde:’Het ging erom dit ziektebeeld te onderscheiden van jeugd-Parkinson. Op het moment dat die kinderen onder de SPECT-camera gingen, wisten we absoluut niet of er dopamine-producerende zenuwcellen waren in hun hersenen. Wij konden met de scans aantonen dat ze er wel waren, maar dat zij geen dopamine konden maken, omdat het enzym tyrosine hydoxylase, dat voor de eerste synthesestap uit tyrosine nodig is, ontbreekt. Omdat de cellen er wel zijn, kunnen zij wel dopamine uit L-dopa maken en dit normaal opslaan in de zenuwuiteinde. Dankzij de intacte cellen kon De Rijk-van Andel met lichaamsgewicht gecorreleerde L-dopa doseringen spectaculaire verbeteringen bij de kinderen bereiken.’ Arts-onderzoeker drs. Jan Booij wijst erop dat met het nucleaire onderzoek is aangetoond dat de tyrosine-hydroxylase-deficientie orgaanspecifiek is. ‘Zou het enzym overal in het lichaam ontbreken, dan zouden die kinderen ook albino moeten zijn. Het enzym is namelijk tevens bepalend voor de pigmentvorming.’ Van Royen onderstreept het belang van de vroegtijdig herkenning van deze afwijking. ‘Het is bekend dat in de eerste levensjaren in de hersenen de zogenaamde neuronen-wegen worden aangelegd. Bij deze patientjes was dit proces nog niet op gang gekomen en het is de vraag in hoeverre dit alsnog helemaal lukt. Interessant is ook de vraag of bij patiënten met intacte receptorcellen die aanleg ook op latere leeftijd nog kan worden bewerkstelligd.’
Met deze laatste opmerking snijdt de hoogleraar een intrigerend punt aan. Want onbekend is hoeveel kinderen en volwassenen aan deze nu nog zeer zelden vastgestelde enzymdeficientie lijden. Hoeveel patiënten zijn aanvankelijk wellicht ten onrechte met de diagnoses spastisch, epileptisch, zwakbegaafd of Parkinson voor verpleging opgenomen in tehuizen? Desgevraagd zegt de Rijk-van Andel die vraag niet te kunnen beantwoorden. Haar internationaal literatuuronderzoek naar de ziekte leverde wat dat betreft niet veel op. Wel zijn er sinds haar ontdekking van deze afwijking veel kinderen uit heel Nederland door haar onderzocht. Maar tot veel nieuwe diagnoses heeft dit niet geleid. Inmiddels zijn de mogelijkheden voor biochemisch onderzoek en hersenscanning de afgelopen jaren verder uitgebreid, zodat kinderen op verdenking van deze ziekte voortaan in de meeste grote ziekenhuizen terecht kunnen voor onderzoek. In hoeverre hierdoor meer diagnoses TH-deficientie zijn gesteld is nog de vraag. Volgens prof. Dr. P.G. Barth, kinderneuroloog in het AMC, voert het Laboratorium Kindergeneeskunde AMC reeds enige jaren systematisch bepalingen uit van stofwisselingsproducten van schakelstoffen in het hersenvocht. Op deze manier kunnen meerdere ziektebeelden waarbij een erfelijk dopamine-tekort optreedt snel en accuraat worden opgespoord. Barth:’Het is echter belangrijk om tot een goede selectie te komen. Deze selectie vindt vooral plaats op grond van klinische criteria. Het betreft hier kinderen met zogeheten extrapyramidale verschijnselen. Zulke verschijnselen kunnen makkelijk worden verward met spasti-citeit.’
Over de door dr.De Rijk-van
Andel behandelde kinderen zegt de hoogleraar:’Helaas gaat het hier om slechts een kleine minderheid van de gehandicapte kinderen met een hersenaandoening. Het is desalniettemin zeer dankbaar werk om hen op te sporen en dus moeten wij als artsen in ons dagelijks werk zeer alert op zijn. Deze ontwikkeling toont aan, dat onderzoek naar de oorzaken van aangeboren en erfelijke handicaps van groot belang is. Dat geldt zowel voor de vaak zeer betrokkenen als voor de wetenschap in het algemeen.’ Hoewel het momenteel nog onduidelijk is hoeveel kinderen met dit defecte enzym aan een rolstoel dreigen te worden gekluisterd, trekken de ouders van Sebastiaan
Dekkers zich het lot van deze patientjes aan. In April dit jaar richtten zij de Stichting ‘De Ontbrekende Schakel’ op. Met sponsorgeld hebben zij een folder en een informatiemap over TH-deficientie samengesteld, die zijn toegestuurd aan alle ziekenhuizen en revalidatiecentra in Nederland. Op deze wijze hopen zij zoveel mogelijk mensen op de hoogte te stellen van wat zij het ‘Dr. De Rijk Syndroom’ noemen. Mevrouw Dekkers vertelt dat mede door de grotere bekendheid met het syndroom onlangs een vijfde patientje is opgespoord. Het is een negen-jarig jongetje dat volgens haar zeggen minder positief reageert op de L-dopa behandeling dan zijn veel jongere lotgenootjes.