THD Medisch

Samenvatting Vier kinderen worden beschreven met een punt mutatie (G698A) in exon 6 van het Tyrosine Hydroxylase gen op chromosoom 11 met een duidelijk omschreven klinisch beeld. Drie van hen waren homozygoot voor de mutatie G698A en één was heterozygoot met een tweede mutatie in de vorm van een deletie in exon 3. De symptomen begonnen op de zuigelingen leeftijd tussen 3 en 5 maanden met een extrapyramidaal beeld. Hypokinesie en motore retardatie als onderdeel van een Parkinson syndroom in de neonatale periode zijn de belangrijkste verschijnselen. Alleen sporadisch werden dystone bewegingen gezien. Er trad géén dag/nacht fluctuatie van de symptomen op. In de liquor was de concentratie van HVA en MHPG laag met een normale concentratie 5-HIAA, neopterine, biopterine, phenylalanine en tyrosine. De dihydropterine reductase activiteit in de erytrocyten was normaal. Alle kinderen toonden een spectaculaire, gunstige reactie op behandeling met L-DOPA gecombineerd met carbidopa. Na een follow-up periode van 5 jaar was de motore verbetering goed; er resteerde hoogstens lichte onhandigheid en axiale hypotonie met beperkte belastbaarheid. De patiënten hebben een lichte mentale achterstand. Zie voor gebruikte afkortingen pagina 327. (Ned. Tijdschr. Neurol. 2000, 5: 322-327)

Introductie
Tyrosine Hydroxylase (TH/EC 1.14.16.2) converteert Tyrosine in L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) (Figuur 1, op pagina 324). Het is de eerste en snelheidsbepalende stap in de biosynthese van de neurotransmitter dopamine en van de andere catecholaminen norepinefrine en epinefrine. Deficiëntie van het enzy, TH en stoornissen in de biosynthese van de cofactor tetrahydrobiopterine (BH4) leiden tot een syndroom met en dopaminetekort. Slechts enkele families zijn beschreven met een genetisch bevestigde THD. 1,2,3 Het betreft een autosomaal recessieve aandoening. Daar het enzym in de hersenen en de bijnieren voorkomt zijn directe enzym metingen tijdens het leven niet mogelijk. Biochemisch wordt de ziekte gekenmerkt door lage spiegels van het dopamine afbraakproduct HVA en het norepinefrine afbraakproduct MHPG, dat wordt gemeten in de liquor. Daar het serotonine metabolisme er niet bij betrokken is, worden normale hoeveelheden 5-HIAA gevonden. Defecten in de biosynthese van cofactor BH4 beïnvloeden de biosynthese van catecholaminen en ook de biosynthese van serotonine (Figuur 1). GTP cyclohydroxylase (GTPCH) is het snelheidsbeperkende enzym in de BH4 biosynthese. Patiënten met mutaties in het GTPCH gen lijden klinisch aan DOPA Responsieve Dystonie (DRD) of Segawa’s ziekte met meestal een autosomale dominante overerving. 5,6,7

Klinische presentatie
Patiënt 1
Een 12 maanden oude jongen van niet verwante Nederlandse ouders kwam op de polikliniek. Zwangerschap en bevalling verliepen zonder complicaties. De eerste drie maanden na de geboorte verliepen zonder problemen. Daarna bleek er sprake te zijn van een ernstig achterblijven in de motore ontwikkeling. Herhaald lichamelijk onderzoek toonde een geïrriteerd kind met zeer weinig spontane bewegingen, enige sporadische, dystone bewegingen van de handen met gegeneraliseerde hypertonie. Er was sprake van bilaterale ptosis en veel speekselvloed. Er was geen dag/nachtritme in de symptomen. De schedelomvang groeide volgens de P3. Hij leek zich niet te ontwikkelen (ontwikkelingsscore volgens Griffith 1/19 = 5 %). Routine klinische chemie, metabool onderzoek, chromosoomanalyse, lysosomale enzymen, EEG en de CT-scan van het hoofd lieten geen afwijkingen zien. Een in een later stadium genomen MRI van het hoofd was ook normaal. Een EEG op de leeftijd van 19 maanden was zonder enige bewegingsartefact. Liquoranalyse toonde een lage spiegel HVA en MHPG, terwijl de spiegel van 5HIAA binnen het normale bereik viel. Behandeling met L-DOPA 3 mg/kg lichaamsgewicht, gecombineerd met 0,75 mg/kg carbidopa verdeeld over drie giften per dag, resulteerde binnen 36 uur in een spectaculaire verbetering. Het kind toonde een blijvende verbetering in rigiditeit, hypokinesie, en begon te praten. De ptosis verdween. Op de leeftijd van 7 jaar heeft hij alleen nog een iets onzekere gang. Hij begon zich te ontwikkelen en heeft nu op de leeftijd van 7 jaar een mentale ontwikkelingsscore van 75 % en volgt het MLK onderwijs. De beschrijving van de patiënten 2 tot en met 4 is niet uitgebreid weergegeven, maar hun presentatie is gelijk aan die van de hier beschreven eerste patiënt (details staan in Tabel 1).

Tabel 1. Symtomen van onze vier THD patiënten vergeleken met die van drie THD patiënten bescchreven in de literatuur en GTPCHD patiënten.

Methoden
Biochemische analyse
Ten gevolge van concentratiegradiënten werden liquordiagnostiek van neurotrans-mitter metabolieten gestandaardiseerd. Bij kinderen onder de 2 jaar oud werd de eerste 2 ml gebruikt en bij patiënten tussen 2 en 12 jaar oud werd de eerste 5 ml voor routineonderzoek gebruikt en de opeenvolgende 2 tot 3 ml voor neurotransmitteronderzoek. De gebruikte methode met leeftijdsgerelateerde referenties zijn elders beschreven door Bräutigam et al. 4

Resultaten
Klinische presentatie
Tabel 1 toont de symptomen van onze vier patiënten. De eerste symptomen begonnen in het eerste levensjaar. Alle patiënten werden verwezen vanwege een ernstige achterstand in motore ontwikkeling, zonder tekenen van perinatale asfyxie. Waarschijnlijk ten gevolge van de extreme hypokinesie werden dystone bewegingen nauwelijks waar-genomen. Dit kan het moeilijk maken om deze patiënten te herkennen als patiënten met een dopaminetekort. De peesreflexen waren normaal. De kinderen gingen niet vooruit door behandeling van een fysiotherapeut en de symptomen werden erger in de loop van de tijd. Hun neurologisch probleem bestond uit een extrapyramidale stoornis die begon in de neonatale periode. De voornaamste symptomen waren: hypokinesie met een maskergelaat, hypertonie in armen en benen, ernstige motore retardatie en axiale hypotonie. Er waren geen dag/nacht fluctuaties aanwezig. Er werden geen tremoren waargenomen en er was ook geen tandradfenomeen aanwezig. De ooglidslag was vertraagd, evenals de oogvolgbewegingen. De kinderen bezochten de polikliniek op een leeftijd van 12, 30, 27 en 38 maanden. De diagnose Tyrosine Hydroxylase deficiëntie (THD) werd gesteld op de leeftijd van 25, 32, 29 en 38 maanden. De symptomen waren echter al veel eerder begonnen.

Diagnostisch biochemisch onderzoek
Liquor HVA en MHPG waren laag bij alle vier patiënten met een normaal 5-HIAA. L-DOPA- en 3-methoxy-tyrosine (3-MT)-concentraties waren niet verhoogd, waardoor een aromatische L-Aminozuur Decarboxylase Deficiëntie kon worden uitgesloten (Figuur 1). Normale urine- en liquor-pterines (biopterine en neopterine) en een normale dihydropterine reductase activiteit in erytrocyten sluiten een tetrahydrobiopterine (BH4) biosynthese-defect uit. Bij onze vier patiënten waren ook de gehaltes van phenylalanine en tyrosine in plasma en liquor normaal.

DNA-analyse
SSCP analyse van exon 6 en directe ‘sequencing’ van het TH-gen lieten bij alle patiënten een missense mutatie (G698A) zien. 8 Alleen geval 1 was heterozygoot voor deze mutie. De andere drie patiënten waren homozygoot voor deze mutatie. Deze mutatie werd in heterozygote vorm gevonden bij de zeven van de acht ouders van de vier kinderen en werd niet gevonden bij 50 gezonde controle personen. Patiënt 1 bleek een tweede mutatie te hebben met een deletie (DelC291) in exon 3 welke leidde tot een ‘frame shift’ en voortijdige afsplitsing van het eiwit.

Therapie met L-DOPA
Behandeling met een lage dosis L-DOPA/carbidopa (3 mg/ kg respectievelijk 0,75 mg/ kg lichaamsgewicht) werd gestart. De leeftijd van de kinderen bij de start van de therapie bedroeg 25, 32 , 41 en 38 maanden voor patiëntjes 1 tot 4. Ongeveer 36 uur na de eerste gift begonnen alle kinderen zich beter te bewegen en werd hun gelaatsuitdrukking normal. In de volgende maanden verbeterde de ontwikkelingsscore (Tabel 2) en verdwenen bijna alle symptomen,

Figuur 1.
Tyrosine Hydroxylase (1) converteert tyrosine in L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA). Het is de eerste en snelheidsbepalende stap in de biosynthese van de neurotransmitter dopamine en van de andere catecholaminen norepinefrine en epinefrine. Deficiëntie van het enzym TH en stoornissen in de biosynthese van de cofactor tetrahydrobiopterine (BH4) leiden tot een syndroom met een dopaminetekort. Defecten in de biosynthese van cofactor BH4 beïnvloeden de biosynthese van catecholaminen en ook de biosynthese van serotonine. GTP cyclohydroxylase (GTPCH) is het snelheidsbeperkende enzym in de BH4 biosynthese. In de liquor kan de aanwezigheid van HVA, 5-HIAA en MHPG gemeten worden.

Opvolging van de behandeling
Tot nu toe deden zich bij alle vier de kinderen geen bijwerkingen van de L-DOPA medicatie voor. De totale opvolgingsperiode bedraagt nu ongeveer 5 jaar en alle patiënten kunnen zonder hulpmiddel lopen, hebben soms nog een lichte axiale hypotonie en zijn sneller vermoeid dan leeftijdsgenootjes. Zij hebben een lichte leerachterstand.

Discussie
In de literautuur werden slechts drie patiënten beschreven met een genetisch bevestigde THD. 1.2.3 Bij twee families werden twee verschillende puntmutaties gevonden. 1.2.3 De patiënt van Griekse afkomst 2 had een gelijke ernstige klinische presentatie als onze vier gevallen, echter bij deze patiënt werd een andere mutatie gevonden in het TH-gen. Aanvang van de symptomen in de eerste levensmaanden lijkt karakteristiek. De patiënten zijn erg hypokinetisch met een bijna totale armoede aan spontane beweging. Alle patiënten vertoonden axiale hypotonie naast de hypertonie in armen en benen. Zij ontwikkelden een progressief beeld met extrapyramidale symptomen, zoals een mimiekarm gelaat en overmatig kwijlen. De dystonie was bij onze patiënten niet erg duidelijk aanwezig en kan gemakkelijk gemist worden. Géén van de patiënten had een dag/ nachtritme in de symptomen. Vergeleken met leeftijdsgenoten hadden ze een forse motore achterstand. Het is denkbaar dat deze gevallen gemist kunnen worden en gediagnostiseerd als infantiele encephalopathie of spasticiteit. De verschillen tussen symptomen van spasticiteit en de symptomen bij THD staan in Tabel 3.

Tabel 3. Symptomen van ernstige THD en spasticiteit op de zuigelingenleeftijd.

THD is een progressieve ziekte. Dit feit tezamen genomen met een normaal MRI van het hoofd en een normale perinatale anamnese, bepaalt het onderscheid tussen THD en spasticiteit die is ontstaan door perinatale schade of andere oorzaken. De twee beschreven aangedane siblings hadden een relatief mild fenotype met een begin op de leeftijd van vier jaar met dystonie in de benen en een dag/ nacht fluctuatie. Deze familie illustreert dat THD zich kan presenteren als een L-Dopa Responsieve Dystonie. Blijkbaar kan THD een L-Dopa responsief dopamine deficiëntie syndroom veroorzaken dat zich enerzijds als een recessief L-Dopa responsieve dystonie kan uiten of anderzijds als een recessief Parkinson syndroom op de zuigelingenleeftijd. Twee andere dopamine deficiëntie syndromen staan bekend als stofwisselingsstoornis: een aromatische L-aminozuur decarboxylase (= AADC) deficiëntie en een GTPCH deficiëntie (DRD) of Segawa’s ziekte. 5.6.7.9 Een AADC deficiëntie kan zich klinisch presenteren als een THD. 12 Tabel 1 vergelijkt de klinische verschijnselen van een THD met de autosomaal dominante vorm van een GTPCH deficiëntie. Patiënten met een defect in GTPCH ontwikkelen een typerende dystonie aan de benen tijdens de eerste decade van het leven, welke zich progressief verspreidt naar de armen. Er is een karakteristieke dag/nacht fluctuatie in de symptomen waarneembaar. De biosynthese van BH4, een cofactor van de catecholamine biosynthese, is bij deze patiënten verstoord. Later in het leven kan deze ziekte zich manifesteren als een Parkinson syndroom. 10 Uit resultaten van TH expressiestudies bleek dat de restactiviteit van het enzym rond 15 % ligt. De verschillen in klinische presentatie van een GTPCH deficiëntie en THD kunnen gelegen zijn in de waarschijnlijk hogere restactiviteit van TH bij een GTPCH deficiëntie (alleen één allel is aangedaan). De mate van restactiviteit van TH kan het variabele beeld bij THD patiënten verklaren. Patiënten met een THD met een relatief hoge TH restactiviteit presenteren zich met een dystonie, terwijl patiënten met een lagere TH restactiviteit een Parkinson syndroom hebben. Het is waarschijnlijk dat ook gevallen met andere mutaties in het TH-gen gevonden zullen worden, waardoor het klinische fenotype van THD, afhankelijk van de mate van restactiviteit van het TH, zich verder zal uitbreiden. De biochemische kenmerken van een THD zijn een laag HVA en MHPG in de liquor met een noramle 5-HIAA concentratie. De phenylalanine- en tyrosineconcentraties in het bloed en liquor waren normaal bij onze THD gevallen. Bij een kind met dystonie aan de benen die zich uitspreidt naar de armen, moet allereerst een defect in de BH4 biosynthese overwogen worden. Vervolgens dient het eerst biochemisch getest te worden op plasma-aminozuren en urine-pterines. Bij een normaal phenylalanine- en normale pterine-gehaltes volgt een bepaling van HVA, 5-HIAA en MHPG in de liquor. Echter in het geval van een Parkinsonsyndroom op de zuigelingenleeftijd dienen HVA en MHPG in de liquor als eerste te worden bepaald. Behandeling van onze patiënten met een lage dosis L-DOPA gaf een duidelijke en blijvende verbetering van alle symptomen. Hoewel de motore verbetering indrukwekkend was, normaliseerde de motoriek niet geheel. De resterende milde, motore achterstand kan gerelateerd zijn aan de concentraties van HVA en MHPG in de liquor welke na behandeling niet normaliseerden. Milde mentale retardatie vormt mogelijk een onderdeel van het ziektebeeld. In 1994 beschreven Harwood et al. 11 een familie met zes gevallen van de autosomaal dominante vorm van DRD. Na 15 jaar behandelen met L-DOPA werden geen bijwerkingen gezien. Gezien echter de eventuele bijwerkingen op de lange termijn werd niet besloten tot een biochemische correctie.

Conclusie
Biosynthese defecten van catecholamines moeten worden overwogen bij ieder kind dat zich in de eerste decade presenteert met een Parkinson syndroom, maar ook bij kinderen die zich presenteren met een dystonie. Er kunnen miskende gevallen voorkomen die in het verleden waren gediagnostiseerd als gevallen van infantiele encefalopathie of spasticiteit. Bij alle kinderen die verdacht worden van een dopaminetekort, dient een neurotransmitter metabolietenanalyse in de liquor te worden verricht.

Conclusie

• Jonge kinderen met een onbegrepen hypertonie met retardatie ofwel een onbegrepen encefalopathie dienen op een neurotransmitter-aandoening gescreend te worden door middel van een gestandaardiseerd en gericht onderzoek van de liquor.
• Het kan gebeuren dat patiënten met een THD ten onrechte worden aangezien voor patiënten met een spastische tetraplegie. De redenen hiervoor zijn dat een extrapyramidale stoornis op de zuigelingenleeftijd zeldzaam is en het klinisch beeld misleidend kan zijn omdat de hypertonie domineert en de hypokinesie relatief weinig opvalt.
• De indicatie voor liquordiagnostiek kan ruim worden genomen gezien de eventuele therapeutische consequentie hiervan.

Referenties

• Lüdecke B., Dworniczak B., Bartholomé K. A point mutation in the hydroxylase gene associated with Segawa syndrome. Hum. Genet. 1995, 95, 123-125.
•  Lüdecke B., Knappskog P.M., Clayton P.T., Surtees R.A.H., Clelland J.D., Heales S.J.R., Brand M.P., Bartholomé K., and Flatmark T. Recessively inherited L-DOPA responsive parkinsonism in infancy caused by a point mutation (L205P) in the tyrosine hydroxylase gene. Hum. Molec. Genet. 1996, vol. 5, no. 7, 1023-1028.
• Knappskog M., Flatmark T., Mallet J., Lüdecke B., Bartholomé K. Recessively inherited L-DOPA responsive dystonia caused by a point mutation (Q381K) in the tyrosine hydroxylase gene. Human Molecular Genetics, 1995, 4, No. 7, 1209-1212.
• Bräutigam C., Wevers R.A., Jansen R.J.T., Smeitink J.A.M., De Rijk-van Andel J.F., Gabreëls F.J.M., Hoffmann G.F. Biochemical hallmarks of tyrosine hydroxylase deficiency. Submitted Clin. Chem.
• Segawa M., Ohmi K., Itoh S., Aoyama M., and Hayakawa H. Childhood basal ganglia disease with remarkable response to L-DOPA, ‘hereditary basal ganglia disease with marked diurnal fluctuation’. Shinryo, 24, 1971, 667-672.
• Ichinose H., Ohye T., Takahashi E., Seki N., Hori T., Segawa M., Nomura Y., Endo K., Tanak H., Tsuji S., Fujita K., Nagatsu T. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutation in the GTP cyclohydroxylase I gene. Nature Genetics, 1994, 8 (3), 236-241.
• Banman O., Nygaard T.G., Surfees R., Marsden D., Wood N.W., and Harding A.E. Dopa-responsive dystonian British patients: new mutations of the GTP-cyclohydrolase I gen and evidence for genetic heterogeneity. Hum. Molec. Gen. 1996, 5: 403-406.
• Van den Heuvel L.P.W.J., Luiten B., Smeitink J.A.M., De Rijk-van Andel J.F., Steenbergen-Spanjers G.C.H., Steenbergen G.C.H., Jansen R.J.T., and Wevers R. A common point mutation in the tyrosine hydroxylase gene in autosomal recessive L-DOPA responsive dystonia (DRD) in the Dutch population. Hum. Genet. 1998; 102:644-6.
• Furukawa Y., Shimadzu M., Raiput A.H., Shimadzu Y., Taawa T., Mori H., Yokochi M., Narabayashi H., Homykiewicz O., Mizuno Y., Kish S.J. GTP cyclohydroxylase I gene mutations in hereditary progressive and Dopa responsive dystonia. Ann Neurol 1996, 39, 609-617.
• Nygaard T.G., Dopa responisve dystonia. Curr Opinion Neurology 1995, 8, 310-313.
• Harwood C., Hierons R., Fletcher N.A., Marsden C.D. Lessons from a remarkable family with dopa-responsive dystonia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 1994,57, 460-463.
• Hyland K., Surtees R.A.H., Rodeck C., Clayton P.T. Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency: clinical features, diagnosis and treatment of a new inborn error of neurotransmitter amine synthesis. Neurology 1992: 42: 1980-1988.

Gebruikte afkortingen

Correspondentie-adres auteurs:

Mw. Dr. J.F. De Rijk-van Andel 1
Dr. R.A. Wevers
Drs. R.J.T. Janssen
Dr. L.P.W.J. Van den Heuvel
Dr. J.A.M. Smeitink
Prof. Dr. F.J.M. Gabreëls 4

1 Vakgroep Neurologie en Kinderneurologie, Ignatius Ziekenhuis Breda
2 Laboratorium Kindergeneeskunde en Neurologie, Universiteit van Nijmegen
3 Afdeling metabole ziekten, Universiteit van Nijmegen
4 Kinderneurologie afdeling, Universiteit van Nijmegen

Correspondentie gaarne richten aan:
Mw. Dr. J.F. De Rijk-van Andel,
Amphia Ziekenhuis locatie Molengracht (voorheen Ignatius Ziekenhuis Breda),
Vakgroep Neurologie en Kinderneurologie,
Postbus 90158, 4800 RK Breda.
Faxnummer: 076 5201 354